Фронт был образован на юго-западном направлении 22 июня 1941 года на основании приказа НКО СССР от 22 июня 1941 года на базе Киевского Особого военного округа в составе 5-й, 6-й, 12-й и 26-й армий. В последующем в него входили 3, 9, 13, 21, 28, 37, 38, 40, 57, 61, 8-я воздушная армии.
В ходе приграничных сражений 1941 года войска фронта отражали удары немецкой группы армий «Юг» на юго-западных границах страны. Механизированные корпуса фронта задержали продвижение противника в танковом сражении под Дубно — Луцком — Бродами (потеряв в 10 раз больше танков), чем позволили основным силам фронта выйти из Львовского выступа и избежать окружения. Во второй половине июля — начале августа вместе с частями Южного фронта, части фронта попали в окружение под Уманью и Киевом. Войска фронта понесли тяжёлые потери. Только в плен попало более 500 тысяч бойцов и командиров. Командующий фронтом, генерал-полковник Кирпонос, начальник штаба фронта генерал-майор Тупиков и Член Военного совета фронта Бурмистенко при попытке выйти из окружения погибли.
В сентябре — ноябре 1941 года остатки сил Юго-Западного фронта отошли на рубеж восточнее Курска, Харькова, Изюма, где были пополнены новобранцами очередного года рождения.
В декабре 1941 года фронт силами правого крыла провел Елецкую операцию, в декабре 1941 — январе 1942 года силами правого крыла провёл Курско-Обоянскую операцию, а в январе 1942 года силами левого крыла совместно с войсками Южного фронта — Барвенково-Лозовскую операцию и, продвинувшись на 100 км, овладел крупным плацдармом на правом берегу Северского Донца. В развернувшемся в конце мая 1942 года сражении, известном, как битва под Харьковом 1942, войска фронта попали в окружение и понесли тяжёлые потери.
12 июля 1942 года Юго-Западный фронт расформирован. Действовавшие в его составе 9, 28, 29 и 57-я армии были переданы Южному фронту, а 21-я армия и 8-я воздушная армия — Сталинградскому фронту.

Собственно, 8-я Воздушная армия на этом фронте не участвовала ни в каких крупных операциях,ее дивизии занимались оборонительной и разведывательной деятельностью. Известно, что за время нахождения 8-й Воздушной Армии на Юго-Западном фронте ее частями было совершено более 3546 боевых вылетов (из них примерно 1330 ночью), сброшено около 14812 авиабомб общим весом 262,6 т, уничтожено и повреждено свыше 200 танков и более 700 автомашин с войсками и воинскими грузами противника, разрушено около 30 переправ через водные преграды. В 79 воздушных боях летчиками армии сбито 74 самолета, больше 35 самолетов уничтожено на аэродромах.